Wykorzystując technikę edycji genów, naukowcy opracowali terapię, która „wyłącza” w wątrobie gen regulujący tzw. zły cholesterol. We wstępnych badaniach z udziałem 10 osób, terapia ta skutecznie obniżyła poziom cholesterolu LDL nawet o ponad połowę. Efekt utrzymywał się przez sześć miesięcy, ale naukowcy oczekują, że będzie trwały. Leczenie przyniosło niezwykle obiecujące wyniki, istnieją jednak pytania dotyczące bezpieczeństwa terapii.
Badania przeprowadzono w Nowej Zelandii i Wielkiej Brytanii i wzięły w nim udział osoby cierpiące na chorobę dziedziczną, która powoduje bardzo wysoki poziom cholesterolu LDL i tym samym bardzo wysokie ryzyko chorób serca. Za opracowaniem terapii stoją naukowcy z firmy Verve Therapeutics z Bostonu i mają nadzieję, że ich metoda pozwoli poprzez jeden zastrzyk pozbyć się problemu z wysokim poziomem złego cholesterolu na całe życie.
Rezultaty badań zostały przedstawione na spotkaniu American Heart Association w Filadelfii 12 listopada.
Testowana terapia potencjalnie może być rewolucją. Być może przy jej pomocy uda się zredukować ryzyko zgonu z powodu ataku serca i udaru mózgu poprzez obniżenie poziomu złego cholesterolu. Ataki serca oraz udary mózgu odpowiadają za około 15 milionów zgonów rocznie.
Badacze z Verve Therapeutics przedstawili dowody na to, że technika precyzyjnego przepisywania kodu genetycznego zastosowana bezpośrednio w organizmie może skutecznie obniżyć poziom cholesterolu LDL – być może na całe życie. Firma poinformowała, że jednorazowe wstrzyknięcie leku VERVE-101 zmniejszyło ilość cholesterolu LDL we krwi nawet o 55 proc. u uczestników badania.
VERVE-101 trwale dezaktywuje w wątrobie gen kodujący białko PCSK9, które rozkłada enzymy usuwające cholesterol z krwi. „Wyłączenie” tego genu zwiększa ilość tych enzymów tym samym kontrolując poziom lipoprotein o niskiej gęstości (LDL - low density lipoprotein), czyli złego cholesterolu. Cholesterol LDL zwęża tętnice, blokując dopływ krwi do serca i mózgu i powodując zawały serca i udary mózgu.
- Po raz pierwszy udało się wykazać, że edycja pojedynczej pary zasad DNA przy użyciu technologii edycji genów u ludzi przyniosła efekt kliniczny – mówi Ritu Thamman, kardiolog z uniwersytetu w Pittsburghu w Pensylwanii, który nie był zaangażowany w badania. - Z klinicznego punktu widzenia może to potencjalnie otworzyć nowy sposób leczenia choroby wieńcowej – dodał wskazując jednocześnie, że sposób ten mógłby obejmować leczenie jednorazowe, zamiast codziennego przyjmowania tabletek, które stosowane jest w obecnie zalecanych terapiach.
W badaniach uczeni podali różne dawki preparatu VERVE-101. Pacjenci byli w wieku od 29 do 69 lat. Trzech pacjentów otrzymało dawkę wystarczająco wysoką, aby spowodować wysokie zmniejszenie stężenia LDL. U dwóch pacjentów zaobserwowano zmniejszenie poziomu LDL o 39 proc. i 48 proc. U jednego pacjenta, który otrzymał najwyższą dawkę, zaobserwowano redukcję LDL o 55 proc. Spadek ten jest duży w porównaniu z wynikami leczenia konwencjonalnego. Za pomocą statyn nie da się uzyskać takich wyników.
Efekt utrzymywał się do czasu prezentacji wyników w Filadelfii, a iniekcja nastąpiła pół roku wcześniej. W badaniu przedklinicznym na małpach, po podaniu pojedynczej dawki leku, redukcja cholesterolu LDL utrzymywała się przez 2,5 roku.
- Jest jeszcze wcześnie, ale terapia ta może otworzyć drogę do zupełnie nowego sposobu leczenia chorób serca – powiedział dyrektor Verve Therapeutics Sek Kathiresan. - Jesteśmy bardzo podekscytowani. To pierwszy w historii dowód na to, że faktycznie można przepisać pojedynczą literę DNA w ludzkiej wątrobie i uzyskać efekt kliniczny. Jesteśmy więc zachwyceni. Celem leczenia jest ochrona przed zawałami serca i udarami mózgu. Jeśli poziom cholesterolu LDL we krwi jest bardzo niski przez całe życie, to trudno jest dostać zawału serca – przyznał Kathiresan.
Uczeni skorzystali z technologii do edycji genomu zwanej base editing. To następczyni słynnej metody CRISPR-Cas9. Jest od poprzedniczki bardziej precyzyjna i przez to prawdopodobnie bezpieczniejsza. Badanie to jest pierwszym, w którym zastosowana techniki base editing in vivo na ludziach.
Base editing wykorzystuje te same mechanizmy co CRISPR–Cas9 do dokonywania bardzo precyzyjnych zmian w genie bez przerywania podwójnych nici DNA. Modyfikuje enzymy CRISPR tak, aby zamieniały jedną literę DNA na drugą bez cięcia DNA. Technikę tę opracował zespół kierowany przez biologa Davida Liu z Uniwersytetu Harvarda w 2018 roku.
W zeszłym roku podczas pierwszego testu klinicznego tej metody uczeni doprowadzili do remisji białaczki u nastolatki. Ale wówczas edycja materiału genetycznego nastąpiła poza organizmem. Uczeni pobrali materiał, poddali go edycji, a następnie wstrzyknęli pacjentce. W nowych badaniach edycja miała miejsce wewnątrz organizmu.
VERVE-101 składa się z dwóch cząsteczek RNA — cząsteczki informacyjnego RNA, która edytuje zasady adeninowe w DNA oraz cząsteczki zwanej guide RNA, czyli fragmentu RNA, który działa w roli przewodnika rozpoznającego PCSK9. To wszystko jest zapakowane w nanocząsteczkę lipidową.
Po wstrzyknięciu komórki wątroby pobierają te nanocząsteczki, które po wejściu do komórek przedostają się do ich jąder. Następnie wprowadzana jest jednoliterowa zmiana w sekwencji genu PCSK9. Zasada adeninowa zostaje zamieniona na zasadę guaninową. To dezaktywuje gen i uniemożliwia komórkom wątroby wytwarzanie białka PCSK9.
Na razie jednak pozostają pytania dotyczące bezpieczeństwa. Leczenie ma pewne skutki uboczne. U uczestników wystąpiły krótkotrwałe objawy grypopodobne, w tym gorączka, bóle głowy i całego ciała, a także przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych, który powrócił do normy w ciągu kilku dni.
Ale te skutki uboczne to mały kłopot. U dwóch z dziesięciu biorących udział w badaniach osób wystąpiły poważne problemy zdrowotne. Jeden z uczestników badań, który otrzymał wysoką dawkę preparatu, dzień po podaniu miała zawał serca. Verve Therapeutics podała w komunikacie, że zawał mógł być związany z leczeniem, ale mógł również wynikać z choroby podstawowej. Uczestnik ten nie poinformował naukowców o występującym bólu w klatce piersiowej, który pojawił się przed podaniem preparatu. Druga z tych osób niestety zmarła. Zgon nastąpił pięć tygodni po iniekcji w wyniku zawału serca. Niezależny organ regulacyjny stwierdził, że do zawału mogła przyczynić się zaawansowana choroba serca pacjenta.
Na obecnym etapie terapie wykorzystujące różne metody edycji genów są ryzykowne. Nie wiele wiemy o modyfikacji genomu. Edycja może spowodować niezamierzone zmiany genetyczne, które nawet po latach mogą spowodować problemy zdrowotne. Chociaż w badaniach na małpach i myszach naukowcy nie stwierdzili nieprawidłowej edycji ani dowodów na to, że zmiany w genie PCSK9 stają się dziedziczne.
Badania będą kontynuowane w przyszłym roku w Stanach Zjednoczonych.
Źródło: Nature, Science, New Scientist, fot. Ed Uthman/ Wikimedia Commons/ CC BY-SA 3.0. Na zdjęciu liczne kryształki cholesterolu widoczne w bezpośrednim badaniu mikroskopowym płynu stawowego.
