Ze względu na swoją złożoność, zsekwencjonowanie chromosomu Y przez dziesięciolecia było dla naukowców poważnym wyzwaniem. Ale w końcu się udało. Badacze z grupy Telomere-to-Telomere (T2T) opublikowali pierwszą kompletną sekwencję chromosomu Y.
Naukowcy zrzeszeni w ramach konsorcjum Telomere-to-Telomere (T2T – nazwa zaczerpnięta od końcówek chromosomów) w dwóch artykułach, które ukazały się na łamach pisma „Nature” (DOI: 10.1038/s41586-023-06457-y; DOI: 10.1101/2022.12.01.518724) opublikowali pełną sekwencję chromosomu Y. Prace te uzupełniają luki w ludzkim genomie, 20 lat po opublikowaniu jego pierwszej wersji. Pokazują też pełny katalog genów męskiego chromosomu płciowego oraz sposób ich zorganizowania. W pierwszym artykule opisano szczegółowo rozmieszczenie powtarzających się regionów i zidentyfikowano dziesiątki nowych genów. Drugi pokazuje, że ten układ, a także liczba genów, znacznie się różnią w zależności od człowieka.
Kompletne sekwencjonowanie chromosomu Y było kiedyś uważane za zadanie niemożliwe. Chromosom ten jest pełen powtarzających się i odwróconych odcinków DNA, co utrudnia ponowne złożenie tych fragmentów we właściwej kolejności. Ale korzystając z najnowocześniejszych metod w końcu się udało. W ten sposób badacze wykonali ostatni krok w długo oczekiwanym pełnym zsekwencjonowaniu ludzkiego genomu.
Pierwsze publikacje na temat odczytania genomu człowieka ukazały się ponad 20 lat temu. Było to ogromne osiągnięcie i stali za tym badacze skupieni w Human Genome Project. Odszyfrowany genom obejmował większość regionów kodujących białka, ale brakowało około ośmiu procent genomu do zsekwencjonowania. Potrzeba było dwóch kolejnych dekad, by poznać ludzki genom w całości. Trudności polegały przede wszystkim na tym, że brakujące osiem proc. to powtarzające się fragmenty DNA, które trudno było dopasować do reszty.
Pełna sekwencja może ułatwić wykrywanie wariantów genów na chromosomie Y i powiązanie ich z określonymi cechami, a także opracowanie spersonalizowanych terapii chorób genetycznych specyficznych dla płci. Odkrycia pokazują też, że chromosom Y ewoluował i wykazuje znaczne różnice w wielkości i strukturze u poszczególnych osób.
Chromosom Y jest jednym z dwóch chromosomów, obok chromosomu X, które określają płeć biologiczną u człowieka. Kobiety mają zazwyczaj dwa chromosomy X, podczas gdy mężczyźni mają zwykle po jednym każdego typu. Chromosom Y jest ważny dla rozwoju męskich cech płciowych; zawiera gen determinujący płeć, który koduje białko promujące rozwój jąder i blokujące rozwój narządów żeńskich, takich jak macica i jajowody.
Naukowcy uważają, że chromosomy Y i X były kiedyś identyczne. Z biegiem czasu część Y zawierająca geny skurczyła się do jednej szóstej rozmiaru tego regionu w X i obecnie zawiera o połowę mniej genów niż jej większy odpowiednik. Niektórzy badacze argumentowali, że zwyrodnienie to może stopniowo postępować, prawdopodobnie prowadząc do całkowitej utraty chromosomu Y, jak miało to miejsce w przypadku niektórych linii zwierząt.
Wykorzystując połączenie najnowocześniejszych technologii sekwencjonowania DNA i uczenia maszynowego, a także wiedzę zdobytą podczas ponad 20 lat wysiłków nad poznaniem ludzkiego genomu, zespołowi Adama Phillippy'ego udało się całkowicie złożyć chromosom Y.
Maszyny sekwencjonujące i oprogramowanie do składania genomu nie mogły przedrzeć się przez obszary, w których sekwencja DNA zawierała wysoce powtarzalne odcinki. Powtórzenia można było łatwo pominąć lub niepoprawnie połączyć, co kumulowało błędy. Wraz z rozwojem technologii sekwencjonowania i spadkiem kosztów naukowcy zmniejszyli liczbę luk lub nieprawidłowo złożonych sekwencji, czego kulminacją było opublikowanie w 2017 r. genomu referencyjnego zwanego GRCh38. Stał się one dla wielu podstawą pracy i odniesieniem, ale nadal zawierał luki.
W nowych pracach uczeni odkryli, że chromosom Y zawiera 62 460 029 par zasad DNA — par „liter”, które tworzą szczeble drabiny DNA. To o 30 milionów więcej niż w przypadku genomu referencyjnego GRCh38, który był stale udoskonalany przez ostatnie 20 lat.
Zespół poprawił też błędy w GRCh38 i odkrył kompletne struktury kilku rodzin genów, które biorą udział w produkcji plemników. Zidentyfikował także 41 nowych genów kodujących białka i uzyskał wgląd w niekodujące regiony zwane DNA satelitarnym, które nie zawierają planów białek, a także sekwencje, które w przeszłości często mylono z DNA bakterii. Zespół w trakcie swoich badań opracował też specjalne oprogramowanie o nazwie Verkko, dzięki któremu poprawnie złożono chromosom Y. Ale dotyczyło to tylko jednego dawcy, a chromosom ten nazwano T2T-Y.
W oddzielnym badaniu naukowcy wykorzystali Verkko do pełnego złożenia chromosomów Y 43 mężczyzn z populacji w Afryce, obu Amerykach, Azji i Europie, którzy przekazali próbki DNA na rzecz 1000 Genomes Project — międzynarodowego projektu mającego na celu stworzenie katalogu zmienności genetycznej człowieka. Sekwencje te odzwierciedlały stopień współczesnej różnorodności chromosomu Y, przy czym 43 chromosomy i T2T-Y mają wspólnego przodka około 183 tys. lat temu. Sekwencje miały długość od 45,2 miliona do 84,9 miliona par zasad i razem wzięte pokazują, że chromosom Y znacznie zróżnicował się w tym czasie pod względem wielkości i struktury.
Źródło: Science, Live Science, fot. Pixabay
