Jak wynika z dwóch badań, nowe leczenie glejaka wielopostaciowego, najbardziej agresywnego rodzaju nowotworu mózgu, oparte na komórkach odpornościowych, dało niezwykle obiecujące wyniki. Nowe terapie są wciąż na wczesnym etapie rozwoju i ich skutki są krótkotrwałe, ale naukowcy sądzą, że istnieją powody do optymizmu.
Glejak wielopostaciowy jest jednym z najbardziej złośliwych nowotworów. Mediana przeżycia pacjentów wynosi około 14 miesięcy. Leczenie polega na usunięciu guza, radioterapii i podaniu chemioterapeutyku, ale nawet taka terapia przedłuża przeżywalność średnio od 3 do 6 miesięcy. Dlatego glejaki są jednymi z najtrudniejszych do leczenia i operowania nowotworów.
Dwa nowe badania sugerują, że glejaka wielopostaciowego, najbardziej agresywnego raka mózgu, można pokonać za pomocą zmodyfikowanych komórek odpornościowych nowej generacji. Terapie przeciwnowotworowe, w których używa się komórek układu odpornościowego, są zaliczane do tzw. immunoterapii. Metoda ta polega na pobraniu od chorego wytwarzanych w szpiku kostnym i dojrzewających w grasicy limfocytów. Taka terapia nazywana jest terapią CAR-T.
Opis i wyniki badań dwóch różnych zespołów ukazały się w pracach opublikowanych w „Nature Medicine” (DOI: 10.1038/s41591-024-02893-z) oraz „New England Journal of Medicine” (DOI: 10.1056/NEJMoa2314390).
Immunoterapia CAR-T to spersonalizowana terapia i polega na modyfikacji genetycznej limfocytów T – komórek układu odpornościowego – u konkretnego pacjenta. Do komórek tych wprowadza się za pomocą wektora wirusowego gen kodujący receptor, który rozpoznaje antygen specyficzny dla nowotworu, z którym komórka ma walczyć. Następnie zmodyfikowane komórki są z powrotem wprowadzane do organizmu chorego w nadziei, że wykryją i zniszczą nowotwory.
Ale terapia CAR-T ma pewne ograniczenia. Jest kosztowna, wymagająca technicznie i dotyczy tylko kilku rodzajów nowotworów. Jest też ryzykowna – niektórzy pacjenci w ogóle nie reagują na leczenie, a u innych mogą pojawić się niebezpieczne skutki uboczne. Nie ma też zastosowania w przypadku guzów litych, które stanowią zdecydowaną większość nowotworów. Przynajmniej tak było dotychczas.
W nowych badaniach dwa zespoły dostrzegły obiecujące sygnały zmniejszania się guza po użyciu zmodyfikowanych limfocytów T, których celem są dwa białka wytwarzane przez komórki glejaka wielopostaciowego. Komórki T są projektowane tak, aby skupiały się tylko na jednym celu, ale zaprezentowane wyniki pokazują, że limfocyty T można modyfikować w celu leczenia szerszego zakresu nowotworów.
- To uwiarygadnia potencjalną moc limfocytów T w zakresie wpływu na guzy lite, zwłaszcza w mózgu – mówi Bryan Choi, neurochirurg w Massachusetts General Hospital w Bostonie i główny autor badania opublikowanego w „New England Journal of Medicine”.
Glejaki stanowią ogromne wyzwanie. Szybko rosną i do tego mogą mieszać się ze zdrowymi komórkami w mózgu, tworząc rozsiane guzy, które są trudne do usunięcia chirurgicznego. Chirurgia, chemioterapia i radioterapia to zazwyczaj jedyne możliwości leczenia tych nowotworów i zwykle powodują krótkotrwałe, częściowe odpowiedzi.
W terapii CAR-T własne komórki T danej osoby są usuwane z organizmu i wyposażane w białka, które pomagają komórkom zadomowić się w guzie. Zmiksowane komórki są następnie ponownie wprowadzane do organizmu.
W ciągu ostatnich kilku lat badacze opracowywali komórki T, których celem są określone cząsteczki wytwarzane przez niektóre glejaki. W obu publikacjach posunięto się o krok dalej, projektując komórki T, które atakują nie jeden typ cząsteczki, ale dwa.
W jednym podejściu Choi i jego współpracownicy zaprojektowali komórki T tak, aby przyłączały się do zmutowanej formy białka zwanego receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), które jest wytwarzane przez niektóre komórki glejaka wielopostaciowego. Nowo opracowane komórki wydzielały także przeciwciała, które wiążą się zarówno z komórkami T, jak i z niezmutowaną formą EGFR, która zazwyczaj nie jest wytwarzana przez komórki mózgu, ale często przez komórki glejaka wielopostaciowego. Rezultatem jest terapia CAR-T, która przygotowuje układ odpornościowy na walkę przeciwko komórkom wyrażającym zmutowaną lub niezmutowaną formę EGFR.
Choi i jego zespół podali opracowane komórki trzem dorosłym z nawrotowym glejakiem wielopostaciowym, co oznacza, że ich nowotwór powrócił po radioterapii i chemioterapii. Naukowcy zaobserwowali, że guzy zdawały się zmniejszać we wszystkich trzech przypadkach. Niestety, po krótkim okresie redukcji, guzy powróciły do swoich dawnych rozmiarów. Ale u jednego mężczyzny zmniejszenie guza utrzymywało się przez ponad sześć miesięcy.
Drugi zespół, kierowany przez Stephena Bagleya, neuroonkologa z Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii w Filadelfii, opracował limfocyty T, których celem jest zarówno EGFR, jak i inne białko występujące w glejakach, zwane receptorem alfa 2 interleukiny-13.
Badania te prowadzone były z udziałem sześciu osób, które również miały nawroty glejaka. Po padaniu zmodyfikowanych limfocytów T, guzy skurczyły się u wszystkich uczestników. Po miesiącu u jednego z pacjentów guz zaczął znowu rosnąć. Z kolei u innego guz nie wykazywał oznak progresji przez siedem miesięcy. Jeden z uczestników zrezygnował z badań, a u pozostałych trzech osób guzy nie powróciły do swoich poprzednich rozmiarów w trakcie trwania badania, czyli sześciu miesięcy.
Pomiar wielkości glejaka jest niezwykle trudny ze względu na jego rozproszony kształt, a na widoczne zmiany w wielkości guza może mieć wpływ stan zapalny występujący po podaniu komórek T bezpośrednio do mózgu. Jednak pomiary RNA nowotworu przeprowadzone w badaniu Choi sugerują, że nowotwory mogły rzeczywiście się zmniejszyć.
Okazuje się, że konstruowanie komórek T z wieloma celami może ostatecznie zaowocować terapiami przynoszącymi długotrwałe skutki, utrudniając komórkom nowotworowym opracowanie sposobów przeciwstawiania się terapii.
Obydwa badania wykazały, że terapia CAR-T była bezpieczna i zmniejszyła wielkość guza u wszystkich dziewięciu pacjentów. W badaniu opublikowanym w „Nature Medicine” pacjenci zauważyli redukcję w ciągu jednego lub dwóch dni od podania terapii. W badaniu opublikowanym w „New England Journal of Medicine” (NEJM) po jednym do pięciu dni. Guz u jednego pacjenta z badania, które ukazało się w NEJM uległ niemal całkowitej regresji po pięciu dniach, podczas gdy u innej osoby rozmiar guza zmniejszył się o 60,7 proc. po 69 dniach.
Ale efekty tych terapii nie były do końca trwałe. W badaniu, które ukazało się w NEJM, guzy powróciły do swoich rozmiarów u dwóch pacjentów w ciągu miesiąca oraz 72 dni po pierwszej iniekcji. Ale u jednego z badanych nie wykazano żadnych objawów nawrotu nowotworu po ponad 150 dniach od podjęcia leczenia. Był to koniec testowania terapii i nie wiadomo, czy nastąpiło to później. Niektóre redukcje zaobserwowane w badaniu z „Nature Medicine” również utrzymywały się przez kilka miesięcy.
Nowe terapie komórkami T CAR są wciąż na wczesnym etapie rozwoju i nie są jeszcze dostępne żadne dane na temat długoterminowych wskaźników przeżycia pacjentów, na których były sprawdzane. Niemniej jednak naukowcy uważają, że istnieją powody do optymizmu.
Aby ocenić długoterminowe skutki nowych terapii, potrzeba więcej danych, a badania będą musiały zostać przeprowadzone na większych, bardziej zróżnicowanych grupach pacjentów. - Wyniki są ekscytujące, ale to dopiero początek. Mówią nam, że jesteśmy na dobrej drodze w prowadzeniu terapii, która może zmienić perspektywy tej nieuleczalnej choroby – podkreśla dr Marcela Maus, współautorka badania, które ukazało się w NEJM.
Źródło: Nature, Live Science, fot. Pexels
