Bariera krew-mózg odgrywa istotną rolę w ochronie miliardów neuronów znajdujących się w mózgu. Granica między naczyniami krwionośnymi a mózgiem pozwala utrzymywać z dala wiele toksyn i patogenów. Jednak jej prawidłowe działanie, zwłaszcza w kontekście chorób neurologicznych, to zmora dla lekarzy, bo bariera blokuje również przepływ leków do mózgu.
Nasz mózg składa się z miliardów neuronów — podatnych na uszkodzenia komórek, które do prawidłowego funkcjonowania wymagają ochrony przed czynnikami zewnętrznymi. Zadanie to spełnia bariera krew-mózg – wyspecjalizowany układ naczyniowy, który zapobiega dostaniu się do mózgu niepożądanych substancji. Bariera jest niezbędna do ochrony narządu przed toksynami i patogenami, ale może też stanowić problem, bo blokuje dostęp do mózgu podawanych przez badaczy leków.
Naukowcy od lat poszukiwali sposobu na tymczasowe otwarcie bariery krew-mózg, by podać leki. Teraz zespół dr Anne Eichmann z Yale University opracował przeciwciało, które otwiera barierę na kilka godzin, co pozwala na dostarczanie leków do chorego mózgu i ostatecznie może ułatwić leczenie schorzeń neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera czy stwardnienie rozsiane. - Po raz pierwszy odkryliśmy, jak kontrolować barierę krew-mózg - mówi Eichmann.
Wyniki badań ukazały się na łamach pisma „Nature Communications” (DOI: 10.1038/s41467-022-28785-9).
Rozwój i utrzymanie bariery krew-mózg zależą od szlaku sygnałowego Wnt, który reguluje szereg ważnych procesów komórkowych. Zespół dr Eichmann starał się ustalić, czy tę ścieżkę można modulować, aby otworzyć barierę „na żądanie”.
Kluczem do tego procesu była cząsteczka Unc5B. To receptor śródbłonka, jego ekspresja ma miejsce w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych. Cząsteczka ta bierze udział w regulacji wymiany między naczyniami krwionośnymi a otaczającą tkanką.
Eksperymenty wykazały, że pozbawione tego receptora zarodki myszy umierały, ponieważ ich sieć naczyń krwionośnych nie rozwijała się prawidłowo. Co więcej, usunięcie Unc5B zmniejszyło również poziom białka zwanego Claudin-5, które jest niezbędne w budowaniu połączeń bariery krew-mózg, co sugeruje, że Unc5B może odgrywać dużą rolę w otwieraniu bariery. Testy na dorosłych myszach wykazały, że brak Unc5B rzeczywiście pozostawił otwartą barierę krew-mózg.
W następnym kroku uczeni sprawdzili, który z ligandów, czyli związków łączących się z receptorem i wysyłających sygnały między komórkami lub wewnątrz nich, wpływa na integralność bariery krew-mózg. Uczeni odkryli, że jeden z nich - Netrin-1, również powodował defekt bariery, gdy został usunięty. W kolejnym kroku badacze opracowali przeciwciało, które może blokować wiązanie Netrin-1 z jej receptorem. Po wstrzyknięciu przeciwciała zespół był w stanie zakłócić szlak sygnałowy Wnt, powodując tymczasowe otwarcie bariery krew-mózg na żądanie.
- To była dość fascynująca podróż, zwłaszcza rozwój naszych przeciwciał blokujących – mówi biolog i pierwszy autor badania dr Kevin Boyé z Yale. - Możemy teraz otworzyć barierę krew-mózg, aby dostarczyć leki - dodaje.
Unc5B nie była wcześniej powiązana w ten sposób z funkcją szlaku sygnałowego Wnt. Odkrycia te stanowią duży krok naprzód w rozwoju medycyny, biorąc pod uwagę ich potencjał w umożliwieniu leczenia wszelkiego rodzaju schorzeń związanych z mózgiem.
Jednak wciąż jest wiele do zrobienia. Skuteczność przeciwciała nadal wymaga zbadania. Naukowcy będą teraz przede wszystkim sprawdzać, czy ich metoda jest bezpieczna. Będą też zwracać uwagę na wszelkie skutki uboczne, które mogą utrudnić dostarczanie leków w ten sposób.
Ponieważ bariera krew-mózg blokuje dostęp do mózgu, choroby neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane czy guzy mózgu są niezwykle trudne do leczenia. Kontrola nad barierą i umożliwienie dostarczania leków do mózgu może okazać się kluczowa przy pracach nad nowymi terapiami.
- To otwiera drogę do bardziej interesujących badań podstawowych na temat tego, jak organizm buduje tak szczelną barierę chroniącą neurony i jak można nią manipulować w celu dostarczania leków. Istnieje również potencjał, aby wykorzystać to jako platformę dostarczania leków, które przenikną do mózgu – mówi Eichmann.
W przyszłych badaniach zespół ma nadzieję zrozumieć, jak zastosować swoje odkrycia do dostarczania chemioterapii w leczeniu guzów mózgu. Obecnie badacze pracują również nad sprawdzeniem, czy mogą zastosować swoje przeciwciało do innych obszarów ośrodkowego układu nerwowego poza mózgiem.
Źródło: Yale University, fot. https://www.scientificanimations.com/, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons
