Dodano: 17 listopad 2020r.

Alfa emitery - inteligentni pogromcy nowotworów

Leki znakowane nimi potrafią samodzielnie rozpoznawać zmiany nowotworowe, a ich promieniowanie skutecznie je eliminować. Promieniowanie alfa jest tak efektywne, że niszczy obydwie nici DNA patologicznych komórek, ale tak bezpieczne, że nie zagraża okolicznym zdrowym tkankom. Emitery promieniowania alfa przedłużają i poprawiają jakość życia pacjentów onkologicznych, także w Polsce – mówi prof. Leszek Królicki, konsultant krajowy w dziedzinie medycyny nuklearnej.

Nowotwór

 

Panie Profesorze, czym są emitery promieniowania alfa, na czym polega ich działanie?

- Emitery promieniowania alfa stosuje się w metodach zbliżonych do radioterapii, aczkolwiek są to procedury z obszaru medycyny nuklearnej. Aby wyjaśnić, na czym polega ich działanie, warto zacząć od przypomnienia mechanizmów z zakresu klasycznej radioterapii.

- Pierwszy sposób oddziaływania medycznego z zastosowaniem promieniowania jonizującego polega na wykorzystaniu promieniowania emitowanego przez specjalne urządzenia – przyśpieszacze liniowe. Urządzenia te wytwarzają promieniowanie gamma o różnej energii, które ukierunkowuje się na zmianę chorobową. W tym przypadku na zmianę chorobową działa promieniowanie z zewnątrz. Jeśli ognisko chorobowe jest położone w strukturach głębokich, to duża część promieniowania ulega pochłonięciu przez skórę i sąsiadujące narządy.

To pierwszy sposób działania radioterapii. Jaki jest drugi?

- Drugi sposób wiąże się z wykorzystaniem szczelnych kapsuł, w których zamknięte jest źródło promieniowania jonizującego (radioizotop). Kapsuły te mogą mieć różny kształt, odpowiedni do napromieniowywanej okolicy. Zamknięte źródło promieniowania jest umieszczane w okolicy zmiany nowotworowej. Co ciekawe, ten sposób leczenia odkryła Maria Skłodowska-Curie. W swoim dzienniku noblistka wspominała wykonywane wspólnie z mężem pierwsze doświadczenia prowadzone w zakresie oddziaływania biologicznego promieniowania jonizującego. Z tego też powodu tę forma leczenia, nazywaną brachyterapią, we Francji określa się mianem curie-terapii.

Curie-terapia to metoda z zakresu radioterapii. Czym różnią się od niej metody radioizotopowe?

prof. Leszek Królicki

Prof. Leszek Królicki, konsultant krajowy w dziedzinie medycyny nuklearnej

- W metodach radioizotopowych stosowane są otwarte źródła promieniowania: znakuje się odpowiednim radioizotopem substancję, która wykazuje zdolność do gromadzenia się głównie w określonej zmianie chorobowej. Substancją taką mogą być zarówno proste związki chemiczne, jak i złożone peptydy, na przykład przeciwciała monoklonalne. Związki chemiczne wyznakowane radioizotopem nazywa się radiofarmaceutykiem. Radiofarmaceutyk, podawany zazwyczaj dożylnie, wiąże się swoiście z komórkami nowotworowymi w wyniku różnego rodzaju reakcji metabolicznych czy receptorowych. Radioizotop naświetla natomiast okoliczne komórki chorobowe. Leczenie kojarzy się z ideą „cudownego pocisku”, który sam odnajduje nieprawidłowe komórki i je niszczy. Zasadę tą przedstawił niemiecki badacz Paul Erlich.

Czy można przewidzieć, że radiofarmaceutyk podany choremu rzeczywiście będzie skuteczny?

- Jak najbardziej. Przed decyzją o leczeniu wykonywane jest badanie diagnostyczne, które polega na podaniu choremu tej samej (albo bardzo zbliżonej) substancji wyznakowanej radioizotopem emitującym promieniowanie gamma o niewielkiej energii - wystarczającej, żeby zarejestrować rozkład naszego leku w organizmie chorego. Badanie to nazywa się scyntygrafią. Dawka lecznicza może być zastosowana tylko wówczas, gdy scyntygrafia wykaże, że stopień gromadzenia wybranego radiofarmaceutyku jest odpowiednio duży, to jest znacznie przekraczający gromadzenie w prawidłowych tkankach.

Jaki rodzaj promieniowania radioizotopowego stosuje się w terapii?

- W terapii radioizotopowej wykorzystuje się dwa typy izotopów radioaktywnych: emitery promieniowania beta lub emitery promieniowania alfa, które emitują promieniowanie korpuskularne, czyli cząsteczkowe. Promieniowanie beta jest wiązką elektronów, zaś promieniowanie alfa - wiązką jąder helu.

Kiedy odkryto, że promieniowanie beta i alfa może mieć zastosowanie lecznicze?

- Historia zastosowania radioizotopów w terapii zaczęła się od użycia w latach 40-tych XX wieku izotopu jodu (I131) w leczeniu raka tarczycy. Było to możliwe dzięki wcześniejszym badaniom, które wykazały, że komórki tarczycy, a także komórki nowotworowe pochodzące z tarczycy, wykazują bardzo swoiste gromadzenie radioizotopów jodu. Jednym z amerykańskich naukowców-lekarzy, którzy stwierdzili to zjawisko, był Saul Hertz, rodzinnie związany z Polską. Na jednej z konferencji w 1936 roku prof. Arthur Compton, wybitny fizyk, zadał zebranym lekarzom pytanie: „Co fizycy mogą zrobić dla medycyny?”. Wówczas dr S. Hertz zapytał, czy możliwe jest sztuczne otrzymywanie radioizotopu jodu, tak potrzebnego w badaniach tarczycy. Potrzebny był taki radioizotop jodu, który miałby czas półtrwania rzędu kilku dni i odpowiednią energię promieniowania. Zadania tego podjął się radiochemik Gleen Seaborg i zaproponował I131. Jest to prawdopodobnie jedyny radioizotop, który otrzymano ściśle według lekarskiej recepty. I131 jest zarówno emiterem promieniowania gamma, jaki i emiterem promieniowania beta. Podając niewielką dawkę I131 można określić, czy występują przerzuty raka tarczycy i czy wykazują one zdolność do wychwytu radiojodu. Jeśli odpowiedź na te pytania jest pozytywna, stosuje się odpowiednio większą dawkę radioaktywności, aby promieniowanie beta spowodowało nieodwracalne uszkodzenie komórek nowotworowych. Zasada ta umożliwiła zastosowanie emiterów promieniowania beta także w leczeniu innych schorzeń. Radioaktywnym jodem można znakować szereg różnych substancji wykorzystywanych obecnie do leczenia wybranych procesów nowotworowych. Historia z zastosowaniem promieniowania alfa jest znacznie krótsza. Pierwsze próby rozpoczęto kilkanaście lat temu.

Czym różnią się emitery promieniowania beta od emiterów promieniowania alfa?

-Istnieje kilka czynników, które różnią te dwa rodzaje promieniowania. Po pierwsze, energia promieniowania beta jest znacznie mniejsza. Promieniowanie beta działa na komórki przede wszystkim pośrednio, tak jak klasyczna radioterapia. Bezpośrednim efektem oddziaływania jest rozkład wody (radioliza). W wyniku tego procesu tworzą się tak zwane wolne rodniki, które dopiero uszkadzają DNA komórki nowotworowej. Co istotne, w około 80 proc. przypadków uszkodzenie DNA ma charakter jednoniciowy. Oznacza to, że mechanizmy naprawcze są w stanie naprawić DNA komórki. Działanie terapeutyczne może okazać się mniej skuteczne. W przypadku promieniowania alfa energia jest tak duża, że następuje przede wszystkim (w ponad 80 proc. zdarzeń) bezpośrednie uszkodzenie obu nici DNA. Naprawa tego typu uszkodzenia przez mechanizmy komórkowe jest bardzo utrudniona, wręcz niemożliwa.

Jaka jest precyzja działania w przypadku obydwu metod?

- Promieniowanie beta ma dużo większy zasięg niż promieniowanie alfa. W przypadku emiterów promieniowania beta może to być nawet pięć-sześć milimetrów. Natomiast zasięg promieniowania alfa wynosi kilkanaście-kilkadziesiąt mikrometrów. Działanie promieniowania w obrębie zmiany nowotworowej jest ograniczone do kilku najbliższych od miejsca emisji komórek. Z tego powodu zastosowanie emiterów promieniowania alfa można określić mianem precyzyjnego Alfa-knife (alfa-noża).

Czy każda komórka nowotworowa jest tak samo podatna na działanie promieniowania?

- Wrażliwość na promieniowanie zależy od kilku elementów, takich jak chociażby utlenowanie tkanki. W dobrze utlenowanej tkance w wyniku działania promieniowania jonizującego powstaje znacznie więcej wolnych rodników, jest ona bardziej podatna na działanie promieniowania, a więc leczenie jest skuteczniejsze. W większości nowotworów, w tym złośliwych, stwierdza się jednak niedotlenienie. Oznacza to, że liczba powstających wolnych rodników jest znacznie mniejsza.

- Wrażliwość komórek na działanie promieniowania beta jest uzależniona także od fazy cyklu komórkowego. Komórki wykazują największą wrażliwość w fazie separacji, kiedy materiał genetyczny ulega podziałowi. W przypadku promieniowania alfa faza cyklu komórkowego nie ma znaczenia - bezpośrednie uszkodzenie DNA w równym stopniu uszkadza komórki w fazie spoczynkowej, jak i w fazie przed podziałem komórkowym.

Jakie zastosowanie mają emitery promieniowania alfa? Czy wykorzystuje się je w terapii w Polsce?

- Pierwszym zarejestrowanym kilkanaście lat temu i stosowanym w codziennej praktyce klinicznej alfa emiterem (od kilku lat także w Polsce), jest rad-223 w formie chlorku radu. Rad jest analogiem wapnia w ludzkim organizmie. W ogniskach przerzutowych raków do kości obserwuje się znacznie zwiększony obrót wapnia, a więc znacznie zwiększone gromadzenie tego pierwiastka. Podając choremu chlorek radu 223 stwierdza się niemal swoiste gromadzenie tego radioizotopu w ogniskach przerzutowych. Oczywiście przed decyzją o zastosowaniu leczenia wykonywana jest scyntygrafia kości i dokładna ocena, czy leczenie powinno okazać się skuteczne.

- Obecnie wskazaniem do zastosowania chlorku radu jest leczenie przerzutów raka prostaty do kości (będących najczęstszym miejscem występowania przerzutów tego typu nowotworu). Procedura ta znajduje się w programie lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia dotyczącym leczenia tak zwanego hormonalnie opornego raka prostaty.

Jaki jest efekt zastosowania tej terapii?

- W terapii przerzutów raka prostaty stosowane dotychczas emitery promieniowania beta powodowały działanie paliatywne - łagodziły objawy bólowe, ale nie wpływały na czas przeżycia chorych. W przypadku zastosowania alfa emiterów, choćby wspomnianego chlorku radu 223, stwierdza się znaczącą poprawę jakości życia i przedłużenie czasu przeżycia.

- Bardzo obiecujące wydają się inne zastosowania emiterów promieniowania alfa. Mają one obecnie charakter badań przedklinicznych i klinicznych. Koniecznie należy wymienić inny radiofarmaceutyk stosowany również w leczeniu raka prostaty: peptyd PSMA znakowany Ra-225 (również emiterem promieniowania alfa). Radiofarmaceutyk ten gromadzi się nie tylko w ogniskach przerzutowych raka prostaty w układzie kostnym, ale również w innych tkankach (głównie węzłach chłonnych), prowadząc do remisji choroby - zwłaszcza u chorych, u których proces chorobowy jest już rozsiany, a dotychczasowe metody leczenia okazują się nieskuteczne.

- W Warszawskim Uniwersytecie Medycznym we współpracy z ośrodkiem w Karlsruhe prowadzimy prace nad zastosowaniem promieniowania alfa w leczeniu guzów mózgu. W przypadku wznowy glejaka podawany jest do loży pooperacyjnej peptyd wyznakowany aktynem 225 (Ac225). Pierwsze wyniki naszych badań potwierdzają, że dzięki tej terapii możemy w znacznym stopniu przedłużyć czas życia pacjentów. Na świecie trwają prace nad zastosowaniem emiterów promieniowania alfa w terapii chłoniaków, raka pęcherza moczowego i guzów neuroendokrynnych. Mam nadzieję, że dzięki wprowadzaniu nowych radiofarmaceutyków znakowanych właśnie emiterami promieniowania alfa będziemy w stanie skuteczniej i bezpieczniej realizować ideę teranostyki w medycynie - wyboru indywidualnego sposobu leczenia każdego chorego.