Powszechne choroby neurodegeneracyjne, np. Alzheimera czy Parkinsona, choć nie są zakaźne w klasycznym rozumieniu tego słowa, to wykazują biologię podobną do chorób prionowych. Wskazuje na to coraz więcej dowodów naukowych – powiedziała badająca choroby prionowe prof. Beata Sikorska z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Kiedy uświadamiam sobie, jak działają priony, mrozi mi to krew w żyłach. Nieprawidłowo zwinięte białka – a więc de facto martwe cząsteczki, które nie mają DNA ani RNA – mają zdolność namnażania się w organizmie kosztem dobrych strukturalnie cząsteczek i wywoływania choroby? Scenariusz jak z filmu o zombie.
Prof. Beata Sikorska: Jeszcze bardziej panią zaniepokoję. Pojawia się coraz więcej dowodów na to, że wszystkie choroby neurodegeneracyjne mają biologię podobną do chorób prionowych. Schorzenia takie jak choroba Alzheimera też mogą być w pewnym sensie transmisyjne. Słowo „zakaźne” to za mocno powiedziane, ale istnieje ryzyko przeniesienia patologicznych białek z jednego pacjenta na drugiego np. poprzez operacje neurochirurgiczne. Mechanizm, który wydawał się unikalny dla prionów, dotyczy również innych białek.
Zanim przejdziemy do choroby Alzheimera, spróbujmy zrozumieć: co to są priony?
– Organizm wytwarza naturalne białka potrzebne m.in. do pracy mózgu. W pewnych warunkach zmieniają one swoją strukturę drugorzędową, czyli sposób sfałdowania się w przestrzeni, choć ich skład chemiczny nie ulega w tym czasie zmianom. Przybranie jednak nowej formy przestrzennej – całkowicie zmienia ich właściwości.
– Przez to białka te stają się bardzo odporne na działanie enzymów, a ich najistotniejszą cechą staje się zdolność do „zarażania” zdrowych cząsteczek tego samego rodzaju białka swoim sposobem zwinięcia. Kiedy takie patologiczne białko zetknie się z formą prawidłową, powoduje zmianę w strukturze napotkanego białka. W komórkach jest więc coraz mniej prawidłowych cząsteczek, a coraz więcej nieprawidłowych.
– Takie zakaźne, nieprawidłowo zwinięte cząsteczki białka, nazwano prionami, a ich prawidłowym odpowiednikiem jest białko prionu (PrP).
– Swoją drogą nadanie tym specyficznym, źle zwiniętym białkom osobnej nazwy – prion – to był ruch polecony przez PR-owców Stanley’owi Prusinerowi, który liczył na Nagrodę Nobla. To mu pomogło. Nobla za priony otrzymał w 1997 r.
Jakie mechanizmy są wspólne dla ludzkich chorób prionowych: najczęstszej – choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD), choroby Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS) oraz śmiertelnej bezsenności rodzinnej (FFI)?
– To rzadkie choroby mózgu z rodziny pasażowalnych encefalopatii gąbczastych. Akumulacja nieprawidłowego białka prowadzi do zaburzenia pracy neuronów, co stopniowo utrudnia pracę mózgu. Nieprawidłowe białko prionu ulega polimeryzacji tworząc włókienka, które odkładają się w synapsach, a także tworzą struktury nazywane blaszkami amyloidowymi podobnie jak w chorobie Alzheimera, chociaż w każdej z tych chorób zbudowane są one z innych białek. Proces ten jest jednak bardzo długotrwały – okres inkubacji chorób prionowych może wynosić od 10 do nawet 40 lat.
Skąd biorą się w organizmie pierwsze priony?
– W przypadku choroby Creutzfeldta-Jakoba – w Polsce mamy ok. 40 przypadków rocznie – wyróżniamy trzy drogi powstania patologicznego białka. Pierwsza, najczęstsza, to spontaniczna przemiana prawidłowego białka w patologiczne – nie do końca na razie wiemy, dlaczego do niej dochodzi.
– Druga droga to wprowadzenie cząstki z zewnątrz, na przykład przez spożycie zakażonego mięsa lub przypadki jatrogenne, czyli w wyniku procedur medycznych.
– Trzecia droga to mutacja genetyczna – postacie dziedziczne stanowią około 15 proc. przypadków chorób prionowych.
Jak dochodzi do zakażeń podczas procedur medycznych?
– Najwięcej przypadków było spowodowanych podawaniem hormonów przysadkowych i przeszczepów opony twardej pobranych od osób zmarłych. Obecnie obawiamy się transmisji podczas pracy laboratoryjnej i operacji neurochirurgicznych. Chodzi zwłaszcza o narzędzia używane podczas operacji neurochirurgicznych, ponieważ tkanka nerwowa jest – jeśli chodzi o priony – najbardziej zakaźna.
– Zwykła sterylizacja – w tym autoklawowanie – nie niszczy prionów. Priony są niezwykle odporne – rozkładają się dopiero w temperaturze 1000 stopni C. Aby je skutecznie zneutralizować, narzędzia przed autoklawowaniem muszą być poddane działaniu stężonego wodorotlenku sodu (NaOH) lub kwasu mrówkowego.
– Problem polega na tym, że aby użyć tych procedur, musimy mieć świadomość, że zoperowaliśmy właśnie pacjenta z chorobą prionową. A to jest trudne, bo przecież przez długi czas patologiczne białko szerzy się bezobjawowo.
– W historii medycyny udokumentowano też przypadki zakażeń prionami w wyniku stosowania w latach 70. i 80. XX w. hormonu wzrostu uzyskiwanego z przysadek mózgowych zmarłych dawców czy przetaczania krwi od osób z wariantem choroby Creutzfeldta-Jakoba (vCJD) w okresie bezobjawowym. W przypadku wariantu vCJD (zakażenie odbywa się poprzez zjedzenie mięsa bydła zakażonego chorobą szalonych krów) zakaźna jest też tkanka limfatyczna, co oznacza obecność prionów we krwi, a nawet w przewodzie pokarmowym. Wykonanie gastroskopii czy kolonoskopii osobie zakażonej mogłoby zakazić sprzęt.
Czy potrafimy już w jakikolwiek sposób leczyć choroby prionowe?
– Obecne próby są mało skuteczne. Największe nadzieje wiąże się z przeciwciałami monoklonalnymi, które miałyby wychwytywać i blokować patologiczną postać białka. Testuje się również oligonukleotydy antysensowne (ASO) oraz technologię siRNA w celu obniżenia ekspresji prawidłowego białka. Wszystko to jest jednak na etapie wczesnych badań.
– Takie leczenie musielibyśmy włączać profilaktycznie, zanim dojdzie do uszkodzenia mózgu. A to byłoby na razie trudne. Przeciwciała monoklonalne nie są obojętne – mogą wywoływać np. uszkodzenia związane z odpowiedzią immunologiczną, co wiemy z badań nad chorobą Alzheimera, a także mogą być neurotoksyczne.
Wróćmy zatem do podobieństwa między chorobami prionowymi a chorobami Alzheimera i Parkinsona. Jak wygląda obecny stan wiedzy i debaty naukowej w tym obszarze? Czy choroba Alzheimera to choroba prionowa?
– Znamy patologicznie zwinięte białka: tau i amyloid beta w chorobie Alzheimera oraz alfa-synukleinę w chorobie Parkinsona. Eksperymentalnie stwierdzono, że mogą one wykazywać ten sam mechanizm zmiany konformacji przez zetknięcie postaci prawidłowej z patologiczną.
– Noblista Stanley Prusiner jest wręcz orędownikiem używania nazw takich jak „priony alzheimerowskie” czy „priony parkinsonowskie”. Środowisko medyczne podchodzi jednak do tego sceptycznie. My używamy w większości nazwy „białka patologicznie zwinięte” (misfolded proteins).
– Nie chcemy używać tu nazwy priony, bo priony są jednoznacznie zakaźne, a inne schorzenia neurodegeneracyjne nie są zakaźne w klasycznym rozumieniu. Możemy najwyżej mówić, że białka te mają „zdolność propagacji”.
– W przypadku choroby Alzheimera nie ma dowodów na pełnoobjawową chorobę przeniesioną z człowieka na człowieka. Mamy jednak dowody, że w wyniku podania hormonów przysadkowych lub przeszczepu opony może dojść do transmisji źle zwiniętego białka, co prowadzi do jego namnażania się u biorcy. Natomiast nie mamy dowodów, że w wyniku takiej transmisji rozwinęła się u człowieka pełnoobjawowa choroba.
– Natomiast udało się przenieść chorobę Alzheimera w warunkach laboratoryjnych z człowieka na mysz. Wyekstrahowano patologiczny amyloid beta z mózgu człowieka zmarłego na alzheimera i podano go myszy, a białko zaczęło się rozprzestrzeniać i wywołało objawy chorobowe.
Czy w związku z tym ryzykiem transmisji źle sfałdowanych białek procedury ochronne w szpitalach powinny zostać zaostrzone?
– Na międzynarodowych sympozjach coraz częściej postuluje się wprowadzanie zaostrzonego traktowania narzędzi chirurgicznych również w przypadku operacji neurochirurgicznych pacjentów z chorobami takimi jak choroba Alzheimera. Takie zalecenia pojawiają się już w literaturze naukowej. W miarę możliwości używamy narzędzi jednorazowych, które przed utylizacją zanurzamy w NaOH lub spalamy w wysokiej temperaturze.
Czym zajmują się państwo w ramach projektu Prionomics?
– Nasze konsorcjum składające się z siedmiu ośrodków gromadzi próbki płynów mózgowo-rdzeniowych, krwi, a nawet płynu łzowego oraz tkanki autopsyjne osób z chorobami prionowymi. Projekt skupia się na badaniu tzw. danych omicznych (genomowych, transkryptomicznych, proteomicznych) i poszukiwania nowych markerów genetycznych i proteomicznych, a naszym nadrzędnym celem jest znalezienie biomarkerów, które pozwoliłyby na wczesne, przedobjawowe wykrycie procesu chorobowego. Główną przeszkodą jest rzadkość występowania tych schorzeń, dlatego staramy się gromadzić dane z wielu krajów. W podobnym celu zostało utworzone konsorcjum PRIONIER oraz International CJD Surveillance Network
Co chciałaby pani, żeby nasi czytelnicy zapamiętali o prionach?
– Po pierwsze, czynnikiem zakaźnym może być cząstka białka, pozbawiona kwasu nukleinowego.
– Po drugie, mechanizm ten stanowi prawdopodobnie uniwersalną matrycę dla wszystkich chorób neurodegeneracyjnych. Jeśli chcemy okiełznać schorzenia dotykające milionów ludzi na świecie, musimy dokładnie zrozumieć, jak białka zmieniają swoją konformację i uszkadzają układ nerwowy w wyniku kontaktu z patologicznymi cząsteczkami.
– Ludzie, którzy się zajmują prionami, to niewielka grupa prawdziwych pasjonatów. Za badaniami w tym kierunku nie stoją wielkie pieniądze ani szybkie sukcesy, ale perspektywa rozwiązania jednej z największych zagadek współczesnej medycyny.
Źródło: www.naukawpolsce.pl. Rozmawiała Ludwika Tomala, fot. Flick/ Rdj/ CC BY-SA
